关键词:
环鸟苷酸-腺苷酸合酶
干扰素基因刺激因子
肿瘤免疫
免疫逃逸
STING激动剂
摘要:
环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cyclic GMP-AMP synthase,cGAS)-干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genes,STING)信号通路作为先天免疫的重要组成部分,在抗肿瘤免疫中发挥着关键作用。cGAS通过识别细胞自身异常或外源的DNA,催化合成第二信使cGAMP,激活STING蛋白,进而通过TBK1-IRF3/NF-κB信号轴诱导Ⅰ型干扰素等细胞因子分泌。这些效应可激活树突状细胞、增强自然杀伤细胞功能和T细胞应答,进而强化机体的免疫监视功能,从而抑制肿瘤进展。然而,肿瘤细胞可通过多种机制逃逸该通路的免疫监控,包括下调cGAS/STING表达,加速STING蛋白降解或抑制cGAMP合成及信号传递等,导致免疫抑制性微环境形成,促进肿瘤免疫逃逸。目前,靶向激活cGAS-STING通路的策略主要包括STING激动剂开发、递送系统优化及联合治疗,例如与PD-1/PD-L1抑制剂、与放疗或化疗等联用,以协同增强抗肿瘤免疫应答。尽管前景广阔,但该领域仍面临挑战,例如STING激动剂的全身毒性、肿瘤微环境异质性及耐药机制等。本文系统综述了cGAS-STING信号通路活化的分子机制和在肿瘤免疫中的作用、STING激动剂和递送系统的进展及存在问题,及其与免疫检查点抑制剂、放疗和化疗等联合应用潜力,提出cGAS-STING通路作为治疗靶点面临的挑战及未来可能优化方向,为开发更有效的肿瘤免疫治疗策略提供理论依据和思路。