关键词:
三阴性乳腺癌(TNBC)
m
A RNA甲基化
甲基转移酶样蛋白3(METTL3)
细胞外泌体
叶酸功能化外泌体
摘要:
RNA表观遗传修饰是调控基因表达的重要机制,其中N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine, m6A)是最常见且最具研究价值的修饰类型之一. m6A修饰可影响RNA的稳定性、翻译效率及降解过程,其异常调控已被证实与多种恶性肿瘤的发生发展密切相关.然而,受制于递送系统选择性不足及全身毒性风险,目前实现对RNA甲基化的精准调控仍存在显著挑战.针对上述问题,本研究构建了一种工程化细胞外泌体(exosome, Exo)平台,用于靶向递送m6A甲基转移酶样蛋白3(methyltransferase-like 3, METTL3),以重编程RNA表观遗传稳态.通过在外泌体表面修饰叶酸(folic acid, FA)配体,该系统能够特异识别并富集于三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)组织,实现高效而精准的基因递送.且在本研究中, METTL3的过表达可有效恢复m6A依赖的RNA降解通路,并选择性降低RPL19 m RNA的稳定性,从而在体内外实验中显著抑制肿瘤生长.该递送系统具有优良的生物相容性、极低的脱靶风险及良好的生物安全性,突破了传统病毒载体和合成载体的主要局限,为基于METTL3的TNBC靶向治疗提供了一种具有广阔应用前景的新策略.