关键词:
抗体药物偶联物
犬类肿瘤
免疫疗法
程序性死亡受体配体1
药物抗体偶联比
摘要:
免疫检查点阻断疗法在人类肿瘤治疗中取得了突破性进展,然而犬类肿瘤免疫治疗药物的开发仍面临重大挑战。随着宠物市场的崛起以及宠物医疗技术的发展,针对犬类肿瘤的抗体偶联药物(ADC)的需求愈加迫切。然而,目前针对犬类程序性死亡受体配体1(PD-L1)靶点的ADC研究尚处于起步阶段,耐药性和疗效不足问题亟待进一步探索,特别是不同抗体类型及药物抗体偶联比(DAR)对新型ADC的影响。本研究首次制备了两种靶向犬PD-L1的新型ADC,采用高/低亲和力抗犬类PD-L1抗体(A单抗与T单抗)、肿瘤微环境响应型连接子以及新一代拓扑异构酶I抑制剂Dxd,并通过控制偶联参数,实现了不同DAR值ADCs的制备。经过初步鉴定后,本研究对不同DAR值的两种ADCs进行了初步表征、稳定性分析、结合活性及细胞杀伤性能评估。结果显示,两种抗体ADCs各DAR值控制良好,均具有良好的成药性,DAR值和抗体类型对于ADCs的稳定性和活性均具有一定影响,高低亲和力抗体均具有一定的杀伤性能,且随着DAR值增加,杀伤性能增强。本研究为犬类肿瘤PD-L1 ADC的开发打下了基础,并为后续的犬源化ADC开发提供了候选药物。