关键词:
胃肠道间质瘤
肿瘤微环境
伊马替尼耐药
肿瘤相关巨噬细胞
单细胞RNA测序
摘要:
目的:胃肠道间质瘤(GIST)是胃肠道中最常见的间质肿瘤。尽管选择性酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼显著延长了大多数患者的生存期,但原发性耐药和获得性耐药性仍然是一个主要的治疗挑战。越来越多的证据表明,肿瘤免疫微环境参与影响治疗反应及肿瘤耐药,肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages, TAMs)在其中起重要作用。然而,GIST中TAM亚群的功能多样性和动态演变仍有待进一步研究。方法:我们从基因表达综合数据库(GEO)中获得了GIST样本的单细胞RNA测序(scRNA-seq)数据,包括伊马替尼敏感患者和耐药患者的测序数据。经过严格的质量控制,我们进行了降维、无监督聚类和细胞类型注释。提取TAM,并根据其转录组特征将其进一步分类为不同的亚群。使用基因集变异分析(GSVA)对TAM亚群进行功能表征,以鉴定各个亚群中富集的信号通路。使用Monocle2进行拟时序分析,以推断巨噬细胞亚群的动态分化路径。同时,我们描述了GIST患者中肿瘤细胞亚型的转录和功能异质性。基于配体–受体相互作用模型,使用CellChat推断TAM和肿瘤细胞之间的细胞间通讯模式。结果:我们鉴定出5个转录组特征不同的TAM亚群,它们具有不同的功能特征。炎症细胞因子富集型TAMs (inflammatory cytokine-enriched tumor-associated macrophages, Inflam-TAMs)在伊马替尼敏感患者肿瘤组织中比例较高,而干扰素预激型TAMs (interferon-primed tumor-associated macrophages, IFN-TAMs)在伊马替尼耐药患者肿瘤组织中占主导地位。拟时序分析提示不同TAM状态之间可能存在连续性变化,IFN-TAMs相关状态可能出现在较后阶段。细胞间通讯分析提示,Inflam-TAMs与肿瘤细胞之间的预测互作相对较弱,并提示TAMs与特定肿瘤亚群之间可能存在潜在信号轴。结论:本研究表明,GIST中TAMs具有明显异质性,不同TAM亚群在伊马替尼敏感与耐药样本中的分布模式不同。进一步分析提示,TAM状态变化及其与肿瘤细胞的相互作用可能与GIST耐药相关微环境有关。