关键词:
吡唑衍生物
肿瘤相关巨噬细胞
抗肿瘤作用
溶酶体
pH值
摘要:
肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages,TAMs)在肿瘤微环境中扮演着双重角色,既可参与免疫激活,也能介导免疫抑制。具体而言,M1型TAMs具有免疫激活功能,可杀伤肿瘤细胞;而M2型TAMs则发挥免疫抑制作用,促进肿瘤生长。因此,如何激活TAMs并增强其抗肿瘤免疫功能,已成为肿瘤免疫治疗领域的重要研究方向。本研究发现了一种新型吡唑衍生物IHMT-140,该化合物能够将促肿瘤的M2型巨噬细胞重编程为抑肿瘤的M1型巨噬细胞,从而发挥抗肿瘤效应。机制研究表明,IHMT-140可提高M2型巨噬细胞中溶酶体的pH值,阻断自噬过程,进而激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPKs)与核转录因子-κB(nuclear factorκB,NF-κB)信号通路,最终诱导M2型TAMs向M1型TAMs转化,实现对肿瘤的抑制作用。IHMT-140作为一种潜在的抗肿瘤免疫调节剂,不仅为TAMs重编程机制研究提供了新型工具分子,也为肿瘤免疫治疗策略的开发提供了研究基础。动物实验方案均经中国科学院合肥物质科学院所批准,批准号为DWLL-2023-116。