关键词:
抑癌蛋白
去泛素化酶
去泛素化酶靶向嵌合体
抗肿瘤药物
靶向稳定蛋白作用
摘要:
泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system,UPS)是调控真核细胞中蛋白质周转、形成蛋白循环的主要机制。去泛素化酶(deubiquitinases,DUBs)通过去除目标蛋白上的泛素链,阻止其泛素化降解而维持蛋白稳定性和功能,在蛋白循环中扮演关键角色。基于该原理的去泛素化酶靶向嵌合体(deubiquitinase-targeting chimeras,DUBTAC)技术应运而生。DUBTAC分子由3部分组成:目标蛋白配体、去泛素化酶招募子和连接二者的连接子(linker),其能同时结合目标蛋白和去泛素化酶,诱导去泛素化酶切割目标蛋白泛素链而达到靶向稳定蛋白和恢复其功能的目的。新兴的DUBTAC技术为异常降解且通常认为“不可成药”的蛋白质提供了新的研发策略。相较于成熟的蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis-targeting chimera,PROTAC)及分子胶降解剂(molecular glue degrader)技术,DUBTAC技术因靶向稳定抑癌蛋白的独特优势而具有抗肿瘤治疗潜力。目前,该技术仍处于早期研发阶段,系统性综述较为缺乏。本文介绍了DUBTAC的基本概念、设计思路与研发要点,归纳应用DUBTAC技术研发抗肿瘤药物的最新研究进展,并讨论展望其未来研发策略和临床应用前景,为DUBTAC的研究提供了参考和新的思路。