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关键词： 脯氨酸羟化酶   低氧诱导因子   恶性肿瘤   肿瘤血管生成   细胞代谢  

摘要： 脯氨酸羟化酶(prolyl hydroxylase domain,PHD)是一种双加氧酶的氧传感器蛋白质,通过感受氧分压的变化,发挥调节低氧诱导因子(hypoxia-inducible factor, HIF)的活性和调控相关基因表达的作用。目前,哺乳动物细胞中发现了4种PHDs,包括PHD1、PHD2、PHD3和具有跨膜结构域的脯氨酸羟化酶4(prolyl 4 hydroxylase possessing a transmembrane domain,P4H-TM),其中PHD2是调控HIF α亚基降解的关键酶,其活性的改变是肿瘤细胞诱发缺氧反应的始动环节。除氧分压外,影响PHD2底物α-酮戊二酸(2-oxoglutarate,2OG)、辅因子亚铁离子、抗坏血酸结合的因素或者调节蛋白质的化学修饰与相互作用等均会影响PHD2酶的活性,进而影响对转录因子HIF或其他底物稳定性和活性的调节,以及多个信号通路的调控。在多种肿瘤中均检测到PHD2的异常表达,但关于PHD2在恶性肿瘤进展中的作用尚未达成共识,具体机制仍需进一歩阐明。本文主要介绍PHD2分子的结构与活性调节、PHD2在恶性肿瘤进展中对肿瘤血管生成、细胞代谢、肿瘤恶性表型和肿瘤免疫微环境的调控,并分析PHD2为靶点的抗肿瘤治疗的研究现状及潜在意义。

关键词： 恶性肿瘤   死亡率   变化趋势   死因顺位  

摘要： 目的 分析2015—2024年成都市金牛区户籍居民恶性肿瘤死亡情况，了解本区恶性肿瘤死亡率的变化趋势，为本区开展恶性肿瘤防控措施提供科学依据。方法 通过中国疾病预防控制信息系统收集2015—2024年成都市金牛区户籍居民恶性肿瘤死亡数据，计算金牛区户籍居民恶性肿瘤粗死亡率、标化死亡率等指标。采用Jointpoint 5.0.2软件计算平均年度变化百分比（AAPC）分析恶性肿瘤死亡率的变化趋势，以P<0.05为差异有统计学意义。结果 2015—2024年成都市金牛区居民恶性肿瘤粗死亡率为200.67/10万，标化死亡率为199.35/10万。趋势分析发现，2015—2024年全人群标化死亡率呈显著下降(AAPC标化=-6.84%,P<0.001)。分性别来看，男性粗死亡率和标化死亡率（分别为260.50/10万和252.88/10万）均高于女性（分别为142.79/10万和145.21/10万），粗死亡率性别差异有统计学意义（χ2=1 335.36,P<0.001）。男性和女性的年度标化死亡率也均发现下降趋势(男性AAPC标化=-6.66%,P<0.001；女性AAPC标化=-6.87%,P<0.001)。死因顺位第2位结直肠癌和第5位胰腺癌粗死亡率均发现上升趋势(AAPC结直肠癌粗=3.62%,P=0.021;AAPC胰腺癌粗=5.39%,P<0.001)。结论成都市金牛区恶性肿瘤年度标化死亡率有下降趋势，结直肠癌和胰腺癌年度粗死亡率有明显上升趋势。

关键词： 循环肿瘤细胞   细胞分选   微流控芯片  

摘要： 目的：循环肿瘤细胞（CTC）的富集和检测对肿瘤转移复发评估、疗效监测和用药指导至关重要，但现有方法难以兼顾高捕获率和高纯度。本文旨在开发一种微流控芯片，通过结合人字形微流道和确定性横向位移技术，实现循环肿瘤细胞的高捕获率、高纯度和高活性富集与释放。创新点：1.结合人字形微流道和确定性横向位移技术的微流控芯片设计，基于免疫结合原理，并通过结构优化提高细胞与适体的接触频率，从而提升捕获率；2.利用适体对肿瘤细胞表面抗原的特异性实现高纯度捕获，并通过DNA酶消化适体实现细胞的高活性释放；3.采用计算流体力学仿真和双光子聚合打印技术，实现对芯片结构的精确设计与制作。方法：1.通过计算流体力学仿真，优化芯片顶部人字形微流道的间距、槽宽和单元宽度，以及底部确定性横向位移柱列的柱形设计，以提高流场效率和细胞碰撞频率（图2和4）;2.采用软光刻技术加工顶部结构，探索双光子聚合打印工艺制作底部结构，并通过键合组装和适体修饰，确定最佳修饰浓度和流速承载能力（图3和5）;3.通过实验表征芯片性能：确定最佳捕获流速，验证结构优化有效性，测试释放后细胞活性和增殖能力，并评估阴性细胞捕获率和混合细胞中阳性细胞捕获纯度（图6）。结论：1.芯片实现了对循环肿瘤细胞的高效捕获（MCF7细胞捕获率约91.87%）、高活性释放（释放率约77.57%，细胞相对活性约94.08%）以及高纯度富集（对K562阴性细胞捕获率约4.83%，混合细胞中阳性细胞捕获纯度约96.83%）;2.结合人字形微流道和确定性横向位移技术的设计，通过仿真优化有效提高了捕获性能。

关键词： 肝细胞癌   肿瘤免疫微环境   复发转移   免疫细胞   消融治疗  

摘要： 免疫细胞与肿瘤、基质和细胞因子相互作用、相互影响形成的肿瘤免疫微环境导致肝癌细胞免疫耐受,免疫微环境异常是肝细胞癌(HCC)发生、复发转移和治疗抵抗的关键因素之一。通过靶向免疫检查点,提高T细胞抗肿瘤效应;调节肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)极化,逆转TAMs为抗肿瘤M1型;靶向癌相关成纤维细胞,改变肿瘤免疫抑制微环境;增强细胞免疫功能,优化免疫联合治疗方案,协同改善肿瘤免疫抑制微环境,应用表观遗传药物、趋化因子抗体与中医药物纠正异常的免疫微环境,打破肝癌细胞免疫耐受,依靠自身免疫功能间接杀灭癌细胞,显著提高肝细胞癌治疗疗效,改善肝细胞癌患者的预后。

关键词： 核苷酸代谢   从头合成途径   肌苷5'-单磷酸脱氢酶   抑制剂   癌症治疗  

摘要： 细胞内嘌呤核苷酸稳态的维持对于正常生命活动的开展具有重要意义。肌苷5'-单磷酸脱氢酶 (inosine-5'-monophosphate dehydrogenase, IMPDH) 是嘌呤核苷酸从头合成途径 (de novo synthesis pathway) 的限速酶, 能够直接决定细胞内鸟嘌呤核苷酸的合成水平。在快速增殖的肿瘤细胞中, IMPDH会异常活化以维持其旺盛的核酸需求, 这使其成为肿瘤治疗的潜在靶标。尽管包括噻唑呋林 (tiazofurin) 在内多款药物已进入临床研究阶段, 但目前尚无靶向IMPDH的抗肿瘤药物上市, 该领域仍需更加深入系统的研究。本文综述了IMPDH的结构、功能和靶向IMPDH的抗肿瘤药物研究进展, 旨在为后续研究提供参考。

关键词： 恶性肿瘤   发病率   死亡率   潜在寿命损失   旌阳区  

摘要： 目的 系统分析2016—2024年德阳市旌阳区恶性肿瘤的发病与死亡情况及潜在寿命损失，为该区恶性肿瘤精准防控策略的制定提供依据。方法 收集德阳市旌阳区2016—2024年恶性肿瘤登记报告数据，运用SAS 9.4统计软件计算粗发病率、粗死亡率、中国人口标化率（中标率）、世界人口标化率（世标率）、潜在寿命损失年（potential years of life lost,PYLL）及潜在寿命损失率（potential years of life lost rate,PYLLR），采用Joinpoint对数线性模型估算恶性肿瘤的发病率、死亡率、PYLL及PYLLR的平均年度变化百分比（average annual percent change,AAPC）评价其变化趋势，检验水准α=0.05。结果 2016—2024年德阳市旌阳区恶性肿瘤粗发病率421.16/10万、中标发病率219.39/10万；粗死亡率238.80/10万、中标死亡率109.69/10万。2016—2024年德阳市旌阳区恶性肿瘤发病率（AAPC=8.19%,t=7.06,P<0.001）及死亡率（AAPC=2.76%,t=2.23,P=0.026）变化呈增长趋势。发病前10位恶性肿瘤依次为肺癌、结直肠癌、乳腺癌、肝癌、食管癌、胃癌、前列腺癌、子宫颈癌、甲状腺癌和子宫体癌，累计占全部恶性肿瘤发病的73.75%。死亡前10位恶性肿瘤依次为肺癌、肝癌、食管癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、脑瘤和淋巴瘤，累计占全部恶性肿瘤死亡的81.33%。9年间恶性肿瘤造成的PYLL共计110 396人年，PYLLR达18.78‰，男性PYLL及PYLLR均高于女性。结论 2016—2024年德阳市旌阳区恶性肿瘤呈现高发病率、高死亡率的流行特征，建议针对肺癌、结直肠癌、乳腺癌、肝癌、食管癌等重点癌种及男性高危人群强化防治工作。

关键词： BRG-1   INI-1   SWI/SNF复合体   消化道系统未分化肿瘤   临床病理特征  

摘要： 【目的】探讨SMARCA4(BRG1)与SMARCB1(INI-1)缺陷型消化道恶性肿瘤的临床病理学特征、分子图谱、治疗反应及预后,旨在提高对该类罕见且侵袭性强的分子亚型肿瘤的认识。【方法】本研究为单中心回顾性分析。纳入中山大学肿瘤防治中心2022年4月至2025年12月期间经病理确诊的9例BRG-1蛋白,3例INI-1蛋白表达缺失的消化系统恶性肿瘤病例,通过复习临床资料、组织学形态、免疫组织化学和部分病例的二代测序结果,系统总结其临床病理与分子特征,治疗策略及生存结局。【结果】12例患者中男性6例,女性6例,中位年龄62(44~70)岁。9例为SMARCA4缺失,3例为SMARCB1缺失。肿瘤原发于胃(5例)、结肠(3例)、胰腺(1例),另有3例原发灶不明。肿瘤组织学大多表现为未分化癌,1例表现为低分化癌,细胞呈上皮样,异型性显著。上皮标志物(如CKpan)表达常缺失或显著降低,而波形蛋白可为阳性。接受MMR状态检测的病例(9例)均保留错配修复功能(pMMR),Ki-67增殖指数高[中位数为80%(60%~90%)]。5例进行二代测序的病例中,免疫组化与基因突变一致性不佳。检测到的伴随突变包括TP53、KRAS、NRAS等,未见胚系突变。所有患者的中位随访时间为277(55~867) d。9/12的患者初诊时已为Ⅳ期。3例接受了治疗的初诊无转移患者中,有2例均获得了较长的无复发生存。初诊晚期患者主要接受以铂类为基础的化疗或联合方案,但预后普遍较差,总生存期较短,中位总生存期为60(45~541) d,范围为(16~867) d,个别接受化疗联合靶向及免疫治疗患者获得了较长的生存期。【结论】SMARCA4/SMARCB1缺失型消化系统未分化肿瘤是一种高度侵袭、预后较差的独特分子亚型,多见于中老年患者,确诊依赖BRG-1/INI-1蛋白免疫组化缺失,目前治疗无标准方案,多参照原发部位腺癌的治疗经验。联合免疫及靶向治疗可能有效,需更大样本研究及前瞻性验证。

关键词： 整体观   一气周流   温滋解毒   癌毒病机   扶正祛邪   四圣心源   圆运动   复合治法  

摘要： 在中医整体观指导下,恶性肿瘤辨治遵循复杂系统原理。本文立足一气周流理论,提出恶性肿瘤三大核心病机:脾升胃降失常为发病基础;肝升肺降失常为发展核心;肾水升心火降失常为恶化关键。明确温滋解毒法与常规扶正祛邪法不同,以温阳滋阴扶正、分层解毒祛邪、动态平衡气机为核心的复合治则,通过温法助升、滋法协降、解毒通滞的协同作用恢复气机圆运动状态,体现了该治法三维扶正,整体补益;分层祛邪,给邪出路;动态平衡,扶正祛邪共生的特点。结合《四圣心源》黄芽汤、天魂汤、地魄汤、乌肝汤、兔髓汤五大核心方剂,构建三维辨治体系:以斡旋中州、复脾胃升降为治疗基石;以调和肝肺、调畅气机周流为治疗核心;以心肾同治、立水火之极为治疗关键,为中医药防治恶性肿瘤提供新的理论框架与实践路径。

关键词： 人工智能   药物发现   抗肿瘤药物   蛋白质结构预测   生成式化学  

摘要： 在人工智能(AI)的深度驱动下,抗肿瘤药物研发正经历从传统范式向智能化范式的深刻变革。本综述梳理了AI在从靶点到候选药物各环节中的应用路径,并着重探讨其方法学的优势与局限。在靶点发现层面,AI通过整合多组学、知识图谱与单细胞数据,为新靶标与生物标志物的系统性挖掘提供了新的技术路径。在蛋白层面,以AlphaFold2/3为代表的AI技术推动了结构预测领域的重要突破,并为蛋白药物从头设计(de novo design)提供工具。在小分子设计层面,AI通过智能化虚拟筛选与生成式化学,高效产生结构新颖的候选化合物,并在解析耐药机制方面展现出初步潜力。此外,基于图神经网络(Graph Neural Network, GNN)等模型显著提升了临床前吸收、分布、代谢、排泄与毒性(ADMET)性质的预测精度。本文进一步从数据质量、模型可解释性、临床转化效率及伦理监管四个维度,系统剖析了AI药物研发面临的核心挑战,并探讨了从“智能预测”走向“临床可转化”的关键路径。通过构建高质量数据生态、发展可解释与物理融合的下一代AI并完善监管框架,AI有望在未来十年内成为抗肿瘤药物发现的重要技术引擎之一。

关键词： NK细胞   外泌体   肿瘤   脐带血干细胞  

摘要： 目的:探究脐带血干细胞来源的NK细胞外泌体(NK cell exosomes derived from umbilical cord blood stem cells, UCB-NK-EXO)对肺癌模型的治疗效果和机制。方法:从脐带血分离出的脐血干细胞,经含IL-21的NK无血清培养基扩增出NK细胞,收集细胞上清提取并鉴定外泌体。通过CCK8实验检测外泌体对A549细胞增殖的影响;流式细胞术检测外泌体对A549细胞凋亡的影响;利用共聚焦显微镜观察其被细胞摄取情况。小动物活体成像评估UCB-NK-EXO在荷瘤小鼠肿瘤部位的富集,并观察肿瘤生长并检测血清肝肾功能指标;Western blot检测小鼠肿瘤组织凋亡信号分子表达水平。结果:UCB-NK-EXO与NK92-EXO在粒径、电位上特征上无显著差异,但UCB-NK-EXO处理后,A549细胞存活率显著低于NK92-EXO处理组(P <0.001)。UCB-NK-EXO在肿瘤部位富集并诱导肿瘤细胞凋亡,并且显著抑制肿瘤生长(P<0.001),延长生存期,其效果优于多柔比星(Doxorubicin, DOX),且未引起明显体重下降和肝肾损伤;Western blot结果显示UCB-NK-EXO包含颗粒酶B(Granzyme B)、穿孔素(Perforin)等毒性蛋白,显著上调小鼠肿瘤组织Caspase等凋亡相关蛋白表达。结论:UCB-NK-EXO在体内外均能有效抑制A549肺癌生长,并富集于小鼠肿瘤部位,其机制包括向肿瘤细胞递送毒性蛋白,激活Caspase凋亡通路和诱导肿瘤细胞凋亡,且肿瘤抑制效果和安全性均优于传统化疗药物多柔比星。