关键词:
5-氟尿嘧啶
前药设计
ProTide技术
磷酸酯
抗肝癌活性
摘要:
本研究基于ProTide技术,对2′-脱氧-5-氟尿苷(FdUR)的3′-羟基进行结构修饰,设计合成了一系列新型5-FU磷酰胺酯双前药A1~A10。所有化合物结构经波谱技术确证,并采用MTT法评价其抗肝癌活性。结果表明,多个化合物表现出显著抗肝肿瘤活性,其中A6对HepG2和Huh7细胞的IC_(50)分别达0.15和0.34μmol·L^(-1),优于阳性对照11b,且对正常细胞具有良好选择性。机制研究显示,^(31)P NMR监测证实A6遵循经典ProTide活化途径,可在羧肽酶Y作用下脱去羧酸酯。体外代谢稳定性研究表明,A6在大鼠血浆中可保持稳定长达48 h,而在肝脏匀浆中则迅速被激活。体内实验进一步证实,在Huh7细胞小鼠肝原位移植瘤模型中,A6(每两天45 mg·kg^(-1))的肿瘤抑制率达55.84%,显著优于索拉非尼对照组(38.98%),且未引起明显体重变化。本研究涉及的所有动物实验均已获得首都医科大学动物实验伦理委员会的批准(批准编号:AEEI-2025-536),且实验操作均严格遵循实验动物福利与伦理相关准则。本研究成功开发出一类具有显著抗肝癌活性的5-FU双前药候选化合物,其中A6展现出优异的体外活性、代谢稳定性及体内抑瘤效果,其活化机制符合预设途径,为抗肝癌药物研发提供了有价值的先导化合物和理论支持。