关键词:
肝细胞癌
循环肿瘤细胞
上皮-间质转化
分型
预后
摘要:
目的探讨肝细胞癌(HCC)患者近瘤端静脉(门静脉、肝静脉)与外周静脉循环肿瘤细胞(CTC)及其上皮-间质转化(EMT)亚型分布的空间异质性,评估不同来源CTC对术后复发及转移的预测价值。方法2019年9月—2022年6月河南省人民医院诊治HCC患者120例,按6∶5比例随机分为训练集65例与验证集55例;均行根治性肝切除术,术前采集外周静脉血、术中采集肝静脉和门静脉血,应用基于滤膜富集与多重RNA原位杂交的平台检测CTC,并依据上皮/间质标志物表达比例进行分型(上皮型、混合型、间质型),比较训练集外周静脉、肝静脉、门静脉总CTC及亚型CTC计数;随访1~60个月,根据随访期间复发、转移发生情况,将训练集患者分为复发组38例与未复发组27例、转移组11例与未转移组54例,比较不同静脉总CTC及亚型CTC计数;绘制ROC曲线,评估不同静脉总CTC及亚型CTC预测训练集与验证集HCC患者术后复发、转移的效能;根据不同静脉总CTC及亚型CTC计数最佳截断值,将训练集患者分为不同CTC高、低负荷者,绘制Kaplan-Meier生存曲线,比较术后5年复发率、转移率。120例患者根据术后治疗情况分为靶向免疫治疗者46例与非靶向免疫治疗者74例,绘制ROC曲线,评估不同静脉总CTC预测靶向免疫治疗者与非靶向免疫治疗者术后复发、转移的效能。结果120例患者均手术顺利,达到R0切除,围手术期无严重并发症发生;外周静脉、肝静脉、门静脉总CTC计数分别为4.0(4.0,8.0)、6.0(5.0,9.0)、1.0(1.0,3.0)个/5mL。训练集外周静脉CTC以间质型为主,肝静脉、门静脉CTC以上皮型为主;外周静脉、肝静脉、门静脉总CTC及亚型CTC计数比较差异均有统计学意义(H=73.655~102.206,P均<0.05);肝静脉总CTC及上皮型CTC计数[6(5,9)、4(2,5)个/5mL]均多于外周静脉[4(4,8)、1(1,2)个/5mL]、门静脉[1(1,3)、1(1,2)个/5mL](P<0.05);外周静脉总CTC及混合型CTC计数[4(4,8)、1(1,3)个/5mL]均多于门静脉[1(1,3)、0(0,1)个/5mL](P<0.05),间质型CTC计数[2(2,3)个/5mL]多于肝静脉[1(0,1)个/5mL]、门静脉[0(0,1)个/5mL](P<0.05)。训练集复发组外周静脉总CTC及上皮型、间质型CTC计数,门静脉总CTC及上皮型、混合型、间质型CTC计数均多于未复发组(Z=-3.971~-1.978,P均<0.05);转移组肝静脉总CTC及上皮型、间质型CTC计数均多于未转移组(Z=-2.851~-2.354,P均<0.05)。训练集与验证集外周静脉总CTC、间质型CTC计数,门静脉总CTC、上皮型CTC计数,肝静脉上皮型CTC计数预测HCC患者术后复发的效能均较好(训练集AUC分别为0.660、0.767、0.781、0.786、0.724,验证集AUC分别为0.669、0.783、0.821、0.825、0.701);训练集与验证集肝静脉总CTC、上皮型CTC计数预测HCC患者术后转移的效能均较好(训练集AUC分别为0.768、0.729,验证集AUC分别为0.826、0.792)。训练集外周静脉总CTC、间质型CTC及门静脉总CTC、上皮型CTC高负荷者术后5年复发率(82.14%、94.12%、86.21%、86.36%)均高于低负荷者(64.86%、62.50%、61.11%、54.55%)(χ2=9.068~24.270,P均<0.05),肝静脉总CTC、上皮型CTC高负荷者术后5年转移率(88.46%、89.47%)均高于低负荷者(61.54%、50.00%)(χ2=5.452、8.338,P均<0.05)。门静脉总CTC计数以2.0、4.0个/5mL为最佳截断值,预测非靶向免疫治疗者、靶向免疫治疗者术后复发的AUC分别为0.694(95%CI:0.559~0.829,P=0.009)、0.710(95%CI:0.554~0.865,P=0.016);肝静脉总CTC计数以5.0个/5mL为最佳截断值,预测非免疫靶向治疗者术后转移的AUC为0.711(95%CI:0.550~0.871,P=0.015)。结论HCC患者体内CTC分布及对术后复发、转移的预测价值具有解剖部位特异性;门静脉CTC可能是预测术后肝内复发的潜在标志物,肝静脉CTC与肝外转移风险更相关;多部位CTC检测可为HCC患者术后复发、转移风险评估提供重要信息,有助于实现更精准的个体化预后评估与复发监测。