关键词:
晶体结构
氨基葡萄糖
细胞凋亡
细胞摄取
迁移和侵袭
摘要:
将生物活性相关的有机部分引入过渡金属配合物的配位领域已成为提高金属药物选择性和生物相容性的有效策略.本工作设计并合成了2种具有叠氮乙酰化葡萄糖糖胺席夫碱结构的配体L1和L2,进而与铜金属盐反应合成了3种新型铜配合物.通过X射线单晶衍射技术解析了配体L1和配合物3的单晶结构,通过噻唑蓝(MTT)法测定了化合物对人恶性肿瘤细胞系和正常细胞系的体外细胞毒性.其中配合物2对肝癌细胞(Hep G-2)和宫颈癌细胞(HeLa)细胞表现出高的细胞毒性,接近或优于阳性对照的值,但对正常细胞的毒性则远低于阳性对照.对肿瘤细胞毒性较强的配合物2进行了后续抗肿瘤活性研究,包括细胞凋亡评估、细胞内活性氧生成、线粒体膜电位、细胞周期、细胞摄取、迁移和侵袭及血管生成实验,进一步证实了其对肿瘤细胞的抑制作用机制.由于糖骨架在配体中具有优异的水溶性,使得配合物2表现出良好的溶解性和稳定性.通过细胞内活性氧(ROS)产生、赫斯特(Hoechst 33342)染色实验、线粒体膜电位实验和膜联蛋白Ⅴ-红色荧光蛋白(Annexin V-mCherry)进一步证明,配合物2能提高癌症细胞内活性氧的水平,通过线粒体途径诱导细胞凋亡.细胞周期实验证明配合物2可以延迟或抑制细胞周期通过S期和G2/M期的进展.另外,配合物2能有效抑制癌症细胞的迁移和侵袭,且有效抑制正常细胞系脐静脉内皮细胞(HUVEC)的血管生成,分子对接结果显示配合物2与血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR-2)具有良好的结合能力.