关键词:
重组载体疫苗
腺病毒
免疫检查点抑制剂
人乳头状瘤病毒16型宫颈癌
摘要:
目的探索程序性死亡配体-1(PD-L1)抑制剂协同作用下治疗性人乳头状瘤病毒(HPV)16型重组腺病毒载体疫苗(Ad5)对HPV16型宫颈癌的靶向抗肿瘤作用。方法选用6周龄雌性C57B/L小鼠,通过TC-1肿瘤细胞构建小鼠肿瘤模型,造模后的小鼠共分为模型对照组(TC-1组)、单克隆抗体治疗对照组(antiPD-L1组)、疫苗治疗对照组(Ad5组)、疫苗治疗后间隔3天单克隆抗体治疗组[Ad5+antiPD-L1(3)组]和疫苗治疗后间隔6天单克隆抗体治疗组[Ad5+antiPD-L1(6)组]。通过比较各组小鼠肿瘤体积生长变化、肿瘤组织病理分析、脾淋巴细胞分化流式细胞技术检测、肿瘤组织转录组基因表达差异,探索PD-L1单克隆抗体与疫苗协同作用下的靶向抗肿瘤作用。结果第22天,各组间小鼠肿瘤体积有统计学意义(F=9.52,P<0.001),Ad5组的肿瘤体积为(292.9±107.1)mm^(3),显著大于Ad5+antiPD-L1(3)组的(182.7±113.4)mm^(3)和Ad5+antiPD-L1(6)组的(123.6±85.4)mm^(3)(t=10.77和7.77,P=0.002和0.004)。第25天,Ad5+antiPD-L1(6)组的肿瘤体积为(109.6±85.2)mm^(3),小于Ad5+antiPD-L1(3)组的(168.2±136.1)mm^(3)(t=4.70,P=0.042)。病理分析显示,协同治疗可以导致肿瘤出现大量坏死区域,并伴随明显的炎性细胞浸润。流式细胞术结果表明,各组间E7+CD8+CD38+/CD3+比例差异存在统计学意义(F=6.74,P=0.112),Ad5组、antiPD-L1组、Ad5+antiPD-L1(3)组、Ad5+antiPD-L1(6)组的E7+CD8+CD38+/CD3+的比例均低于TC-1组,差异有统计学意义(MD=12.33~13.67,95%CI:1.79~24.21)。转录组基因测序表明治疗抑制CD274表达,上调CD3e、CD247、IFNG表达。结论PD-L1抑制剂的协同作用可以有效提升Ad5的靶向抗肿瘤免疫效果。