关键词:
亚胺培南
药代动力学
重症肿瘤患者
血药浓度
摘要:
目的构建重症肿瘤患者亚胺培南群体药代动力学模型,优化亚胺培南给药方案。方法回顾性观察性研究。收集2024年1月至7月山西省肿瘤医院收治的20例确诊或疑似重症感染并接受亚胺培南治疗的重症肿瘤患者,监测其药物浓度。收集患者基本信息、肝肾功能和实验室检查结果作为协变量逐一引入基础模型中,评估协变量对模型的显著性影响;模型结构选择依据目标函数值(OFV)、赤池信息准则(AIC)、贝叶斯信息准则(BIC)及拟合优度图综合判定;保留逆向剔除后模型OFV升高>6.635(P<0.01)的协变量,建立最终回归模型。使用拟合优度图和视觉预测检查(VPC)评估模型性能;采用Bootstrap法验证模型的稳健性及预测性能,并结合蒙特卡洛模拟得到不同给药方案的达标概率(PTA)。结果20例患者中,男性15例,女性5例;中位年龄70.0(62.0,76.5)岁。模型拟合结果表明,一室模型和二室模型的OFV接近,但一室模型的AIC和BIC值较二室模型低,因此选定一室模型作为基础结构模型。将肌酐清除率(CLCr)纳入模型后,OFV由628.54降至619.33(P<0.05),提示CLCr是亚胺培南清除率的显著影响因素模型拟合优度得到提升,将CLCr纳入基础模型后确立为最终模型。亚胺培南的典型分布容积为10.91 L,典型清除率为2.17 L/h。最终模型的血药浓度实测值与群体预测值和血药浓度实测值与个体预测值拟合优度优于基础模型,最终模型观察值与预测值交点分布于拟合曲线上,线性关系良好。最终模型权重残差值(WRES)绝大部分分布在±2之间,模型拟合效果理想,预测浓度能较准确地反映实测浓度。基于最终模型对原始数据集进行了1000次抽样模拟,VPC显示模型具有良好的预测准确性。通过对原始数据集进行1000次有放回抽样,生成1000个Bootstrap数据集并重新估算模型参数,所有最终模型参数的估算值均落在Bootstrap参数结果的95%置信区间内,表明模型具有良好的稳定性。对于重度肾功能衰竭重症肿瘤患者(CLCr<30 ml/min),推荐给药方案为0.5 g,1次/12 h;对于CLCr≥30 ml/min的重症肿瘤患者,推荐0.5 g,1次/8 h给药方案。但当最低抑菌浓度为4 mg/L时,仅1 g,1次/8 h给药方案的PTA仍可维持在90%以上。结论建立了亚胺培南在重症肿瘤患者中的群体药代动力学模型,为该类患者提供了合理的用药方案。