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关键词： 色氨酸代谢   肿瘤微环境   免疫治疗  

摘要： 色氨酸(tryptophan,Trp)代谢在维持免疫稳态及肿瘤进展中具有关键作用,其代谢通路的紊乱,包括犬尿氨酸(kynurenine, Kyn)通路的异常活化,吲哚胺2,3-双加氧酶1(indoleamine 2,3-dioxygenase 1, IDO1)、色氨酸2,3-双加氧酶(tryptophan 2,3-dioxygenase, TDO)、白细胞介素4诱导蛋白1(interleukin-4-induced-1, IL4I1)等代谢关键酶的异常高表达和过度活化,以及肠道微生物产生的吲哚衍生物等,均可促进免疫抑制性肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)的形成。IDO1与TDO的过度活化不仅耗竭局部色氨酸,还促进免疫抑制性代谢物Kyn的积累,激活芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor, AHR)等多种信号通路,诱导调节性T细胞(regulatory T cell, Treg)分化、CD8+ T细胞耗竭、免疫检查点分子(例如PD-1)上调、M2型肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages, TAMs)及髓源性抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)浸润等,从而促进免疫逃逸。尽管以IDO1抑制剂为代表的靶向治疗策略在临床前表现出良好潜力,但关键临床试验的失败提示,色氨酸代谢网络的复杂性与冗余性。本文系统综述了色氨酸代谢的3条主要代谢通路以及其异常代谢在肿瘤免疫微环境形成中的作用。通过综合分析色氨酸代谢靶向治疗的研究进展和现状,剖析了以IDO1抑制剂为代表的治疗策略失败的潜在原因和耐药机制,以及当前治疗策略的局限性,并探讨了未来多靶点联合干预以及IL4I1、AHR配体调节剂等新兴靶点探索的潜在方向。

关键词： 肿瘤   癌症   小分子药物   靶向治疗   抗肿瘤药   中美比较   文献计量  

摘要： 小分子药物因其良好的细胞穿透性和口服便利性,已成为恶性肿瘤治疗的重要方向。为系统比较中美两国在小分子抗肿瘤靶向药物领域的研发格局与创新态势差异,本研究运用文献计量学方法,基于Web of Science数据库2013—2022年的文献数据,从中美两国的发文规模、学科结构、资助体系、国际合作、研发机构以及研究热点等多个维度展开量化分析与对比,系统探究两国在小分子抗肿瘤靶向药物研发方面的异同。结果显示:在发文规模上,中国自2020年起年度发文量已超过美国,呈现出高速发展态势;但在学科交叉融合深度、高影响力成果产出及临床转化效率方面,与美国相比仍存在明显差距。具体而言,美国在基础研究与临床应用的衔接、多元化资助体系、广泛的国际合作网络以及专业化癌症研究机构的协同效能上优势显著。基于上述发现,本文从强化原创靶点布局、搭建高效协同平台、深化国际合作、完善多元化资助体系、培育专业研究机构等维度提出相应政策建议,以期为提升我国在该领域的原始创新能力以及推动领域高质量发展提供决策参考。

关键词： 胰腺肿瘤   神经内分泌瘤   肿瘤转移   超声检查  

摘要： 目的观察多模态超声鉴别肾透明细胞癌胰腺转移(ccRCC-PM)与胰腺神经内分泌肿瘤(pNEN)的价值。方法回顾性分析经病理证实的26例ccRCC-PM(ccRCC-PM组)及55例pNEN(pNEN组),对比观察其常规超声及超声造影(CEUS)表现。绘制受试者工作特征曲线,计算曲线下面积(AUC),评估联合各超声表现鉴别ccRCC-PM与pNEN的效能。结果组间病灶最大径、位置、形态、回声均匀度、钙化及强化均匀度差异均无统计学意义(P均>0.05)。ccRCC-PM组多发病灶、边界清晰、回声均匀、高Adler血流分级、动脉期及静脉期高强化程度占比均高于pNEN组(P均<0.05);联合上述超声表现鉴别诊断ccRCC-PM与pNEN的敏感度、特异度及AUC分别为92.31%、83.64%及0.941。结论多模态超声可有效鉴别ccRCC-PM与pNEN。

关键词： 初级纤毛   肿瘤   肿瘤抑制   肿瘤促进   Hedgehog信号通路   分子靶向治疗   肿瘤微环境   纤毛发生  

摘要： 初级纤毛(PC)是广泛存在于真核细胞表面的感觉细胞器,参与机械感知、信号转导、细胞周期及细胞极性等关键生物学过程。近年来研究表明,多种实体瘤中PC的数量和功能异常与肿瘤发生、进展及预后密切相关,但PC在肿瘤中的作用具有显著的双向性。为此,综述PC的结构、功能及其在肿瘤进展中的双重作用与靶向策略,可为阐明PC与肿瘤异质性的内在联系及开发新型精准治疗靶点提供理论依据。

关键词： circRNA   代谢重编程   消化系统肿瘤   分子机制   临床转化  

摘要： 消化系统肿瘤的高死亡率与其独特的代谢重编程密切相关,而环状RNA(circular RNA, circRNA)在此过程中的调控作用尚未得到系统阐明。本综述旨在填补这一知识空白,系统构建了circRNA介导的消化系统肿瘤代谢重编程多维调控网络。我们详细阐述了circRNA通过作为竞争性内源RNA(competing endogenous RNA, ceRNA)、编码功能性微肽、与RNA结合蛋白相互作用等核心机制,在糖酵解、谷氨酰胺代谢、脂质代谢和线粒体功能等关键代谢通路中发挥精密调控作用。重点剖析了circRNA在肝细胞癌、胃癌、食管癌和结直肠癌等主要消化系统肿瘤中的特异性调控网络,并探讨其作为诊断生物标志物和治疗靶点的转化潜力。这些研究不仅确立了circRNA作为代谢重编程网络关键节点的理论地位,也为其临床转化奠定了重要基础:circRNA不仅展现出作为高稳定性液体活检标志物的潜力,也为靶向代谢提供了新型治疗思路。尽管在靶向递送和标志物标准化验证方面仍存在挑战,但未来通过开发智能递送系统、推进多中心临床验证,靶向circRNA-代谢轴有望为消化系统肿瘤的精准诊疗提供创新性策略。

关键词： 口服靶向抗肿瘤药物   销售金额   用药频度   限定日费用   伏美替尼   奥希替尼   瑞波西利  

摘要： 目的 探讨2023—2025年辽宁省肿瘤医院口服靶向抗肿瘤药物使用情况,为该类药物的安全合理经济用药及规范化管理提供参考依据。方法 收集2023年1月1日—2025年12月31日辽宁省肿瘤医院口服靶向抗肿瘤药物的使用数据,逐年分析销售金额、用药频度(DDDs)、限定日费用(DDC)以及排序比(B/A)。结果 2023—2025年辽宁省肿瘤医院口服靶向抗肿瘤药物年销售金额呈逐年上升的趋势。伏美替尼的销售金额和DDDs逐年上升,在2025年销售金额和DDDs均位居第1,奥希替尼的销售金额和DDDs在近3年稳居在前2位。2023年上市的新药瑞波西利的销售金额和DDDs逐年上升。从DDDs排序可以看出,治疗非小细胞肺癌和乳腺癌的口服靶向药使用频率和临床选择性均较高。近3年辽宁省肿瘤医院口服靶向药的DDC值逐年下降,奥希替尼2023—2025年的B/A均为1,伏美替尼在2024—2025年的B/A也均为1,同步性良好。结论 辽宁省肿瘤医院在2023—2025年口服靶向抗肿瘤药物的使用较为合理,基本符合临床治疗的实际需求和国家政策要求。

关键词： 5-氟尿嘧啶   前药设计   ProTide技术   磷酸酯   抗肝癌活性  

摘要： 本研究基于ProTide技术, 对2′-脱氧-5-氟尿苷 (FdUR) 的3′-羟基进行结构修饰, 设计合成了一系列新型5-FU磷酰胺酯双前药A1~A10。所有化合物结构经波谱技术确证, 并采用MTT法评价其抗肝癌活性。结果表明, 多个化合物表现出显著抗肝肿瘤活性, 其中A6对HepG2和Huh7细胞的IC50分别达0.15和0.34 μmol·L-1, 优于阳性对照11b, 且对正常细胞具有良好选择性。机制研究显示, 31P NMR监测证实A6遵循经典ProTide活化途径, 可在羧肽酶Y作用下脱去羧酸酯。体外代谢稳定性研究表明, A6在大鼠血浆中可保持稳定长达48 h, 而在肝脏匀浆中则迅速被激活。体内实验进一步证实, 在Huh7细胞小鼠肝原位移植瘤模型中, A6 (每两天45 mg·kg-1) 的肿瘤抑制率达55.84%, 显著优于索拉非尼对照组 (38.98%), 且未引起明显体重变化。本研究涉及的所有动物实验均已获得首都医科大学动物实验伦理委员会的批准 (批准编号: AEEI-2025-536), 且实验操作均严格遵循实验动物福利与伦理相关准则。本研究成功开发出一类具有显著抗肝癌活性的5-FU双前药候选化合物, 其中A6展现出优异的体外活性、代谢稳定性及体内抑瘤效果, 其活化机制符合预设途径, 为抗肝癌药物研发提供了有价值的先导化合物和理论支持。

关键词： 骨肉瘤   白介素1β   细胞增殖   核因子κB  

摘要： 目的 解析骨肉瘤组织中白介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)的表达特征,揭示其表达水平与患者临床预后的关联性,并阐明IL-1β在调控骨肉瘤细胞增殖中的核心分子机制。方法 收集2020年12月至2024年1月期间陆军军医大学第二附属医院骨科收治的4例骨肉瘤患者的肿瘤及癌旁组织,通过免疫组化、实时荧光定量反转录聚合酶链式反应(Reverse transcription quantitative real-time polymerase chain reaction,RT-qPCR)和蛋白免疫印迹(Western blot)检测IL-1β的mRNA和蛋白表达差异;另收集2018年3月至2021年8月期间15例骨肉瘤石蜡标本,经免疫组化染色及ImageJ评分后分为IL-1β高表达组(3+、2+)和低表达组(1+、0);采用Kaplan-Meier法分析评分高低与患者生存率的关联。体外实验中,以0~100 ng/mL IL-1β重组蛋白处理骨肉瘤细胞系U2OS后,通过EdU掺入、流式细胞术、CCK-8实验及单克隆形成实验筛选最佳增殖刺激浓度;对40 ng/mL IL-1β重组蛋白处理和未处理的U2OS细胞进行转录组测序,分析重组蛋白处理调控U2OS增殖的显著上调信号,并结合RT-qPCR、Western blot、免疫荧光染色验证关键调控分子核因子κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)。通过慢病毒转染敲低IL-1受体1(Interleukin-1 receptor type 1,IL-1R1);或者以NF-κB抑制剂恩贝林(Embelin)处理后,采用EdU掺入实验、流式细胞术、CCK-8实验和单克隆形成实验检测各组细胞增殖变化。体内实验将12只5周龄雌性裸鼠随机分为3组:对照组、IL-1R1敲低组和IL-1R1抑制剂(阿那白滞素)注射组,每组4只,采用胫骨髓内注射原位骨肉瘤模型,比较各组肿瘤生长情况。结果 免疫组化染色和生存率分析表明,IL-1β高表达骨肉瘤患者的临床预后较差(P<0.05)。体外细胞实验表明,与未处理组相比,IL-1β处理可显著提高骨肉瘤细胞系U2OS的EdU掺入比例(P<0.05)、增加细胞周期G2/M期占比(P<0.05)、提高单克隆形成能力(P<0.05),表明IL-1β可上调骨肉瘤细胞增殖能力。分析转录组数据表明,IL-1β处理与未处理组之间共存在4 165个差异表达基因,包括1 688个上调表达基因和2 477个下调表达基因;IL-1β可显著上调U2OS中细胞周期和NF-κB信号通路。RT-qPCR结果表明IL-1β处理可显著上调细胞周期相关分子在mRNA水平的表达,该结果在蛋白水平上得到进一步证实。敲低IL-1R1后,与敲低对照组比较,U2OS的增殖能力明显下降(P<0.05),且RT-qPCR和Western blot数据均证实敲低IL-1R1降低了细胞周期相关蛋白和NF-κB的表达水平。Embelin的加入能够显著抑制IL-1β诱导的U2OS细胞中EdU掺入比例(P<0.05)、细胞周期G2/M期占比(P<0.01)、单克隆形成能力(P<0.05),同时抑制细胞周期相关蛋白的表达。动物实验结果表明,敲低IL-1R1组(0.75±0.10 g)和阿那白滞素注射组(0.93±0.06 g)小鼠肿瘤质量显著低于对照组(1.46±0.09 g)(敲低IL-1R1组VS对照组,P<0.05;阿那白滞素注射组VS对照组,P<0.05)。结论 临床上IL-1β的瘤内水平与骨肉瘤患者的不良预后呈正相关;IL-1β通过IL-1R1/NF-κB信号轴上调骨肉瘤细胞的增殖能力。

关键词： 胃癌   CD8   T细胞   CD103   CD39   免疫逃逸  

摘要： 目的 检测CD103+CD39+CD8+ T细胞亚群在胃癌组织中的浸润水平并分析其应答特征,明确胃癌组织中的CD103+CD39+CD8+ T细胞亚群的临床关联性。方法 收集2023年1月至2024年5月陆军军医大学第二附属医院普外科胃癌患者的手术切除癌组织、癌旁组织以及外周血标本,采用流式细胞术结合免疫荧光染色检测CD103+CD39+CD8+ T细胞亚群在胃癌组织及癌旁组织中的应答比例与数目,并通过流式细胞术分析胃癌组织中CD103+CD39+CD8+ T细胞亚群表达的CD69、PD-1与IFN-γ水平;体外分离培养外周血来源的单个核细胞,探讨TGF-β1对CD103+CD39+CD8+ T细胞亚群的分化效果;临床关联性分析CD103+CD39+CD8+ T细胞亚群在胃癌组织中的比例与疾病进展的相关性。结果 与癌旁组织相比,CD103+CD39+CD8+ T细胞亚群在胃癌组织中的比例明显增加(P<0.05);免疫荧光染色进一步证实,胃癌组织中CD103+CD39+CD8+ T 细胞亚群的数目亦明显多于癌旁组织;与CD103+CD39-和CD103-CD39-CD8+ T细胞亚群相比,CD103+CD39+CD8+ T细胞亚群表达的活化分子CD69和免疫检查点分子PD-1均增加(P<0.05),但功能相关因子IFN-γ的表达则显著下降(P<0.05);体外TGF-β1刺激可诱导CD8+ T细胞中CD103与CD39的共表达上调(P<0.05);此外,CD103+CD39+CD8+ T细胞亚群在晚期胃癌患者癌组织中的浸润比例显著高于早期胃癌患者(P<0.05)。结论 CD103+CD39+CD8+ T细胞亚群在胃癌组织中的浸润增加,并展示出功能受抑的应答特征,从而有助于胃癌的免疫逃逸。

关键词： 霍乱毒素   肿瘤   佐剂,免疫   疫苗   细胞增殖   免疫调节  

摘要： 霍乱毒素是霍乱弧菌分泌的一种AB5型毒素,具有免疫调节能力。霍乱毒素在抗肿瘤方面具有潜在作用,其不但可通过抑制生长因子信号或触发细胞凋亡来抑制细胞增殖,还可作为一种免疫调节剂,通过介导炎症反应、调节免疫系统来抑制肿瘤的发生发展。此外,霍乱毒素还可以通过辅助靶向药物运输和作为疫苗佐剂发挥间接抗肿瘤作用。该文就霍乱毒素在肿瘤中的作用予以综述,为肿瘤的预防及治疗提供新思路。