关键词:
脂肪酸合酶
肿瘤
靶向治疗
脂肪酸合成
作用机制
摘要:
恶性肿瘤是威胁全球健康的重大疾病,传统抗肿瘤药物治疗常面临耐药性等问题,亟须开发新的治疗策略。脂肪酸合酶(fatty acid synthase,FASN)是脂肪酸从头合成的关键酶,其表达与活性受转录调控、泛素化、磷酸化等多种翻译后修饰及信号通路的精密调节。近年来研究发现,FASN在多种恶性肿瘤中异常高表达,并与肿瘤的发生发展及患者不良预后密切相关。FASN作为代谢重编程的核心执行者,一方面依托其脂肪酸合成产物可以激活磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,m TOR)、无翅型MMTV整合位点家族成员(wingless-type MMTV integration site family member,Wnt)/β联蛋白(β-catenin)、信号转导与转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)/基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)等多条关键促癌信号通路;另一方面,通过调控免疫细胞的抗肿瘤功能和重塑肿瘤免疫微环境,促进肿瘤的发生发展。正是由于FASN的这种特性,作为极具潜力的抗肿瘤药物靶点,以TVB-2640为代表的小分子抑制剂已进入临床研究阶段,展现出良好的抗肿瘤活性。此外,FASN抑制剂与其他化疗药物等联合应用,可通过协同增效或恢复肿瘤细胞对传统药物的敏感性,克服单一疗法的局限性,实现“1+1>2”的治疗效果。尽管靶向FASN的治疗策略前景广阔,但仍面临肿瘤细胞代谢可塑性、肿瘤背景依赖性及异质性等挑战。本文系统综述了FASN的分子结构、生理功能及其在肿瘤中的作用机制与靶向治疗进展,以期未来能够结合空间转录组学精准筛选获益人群以及采用新型抗肿瘤联合用药模式,探索中西医协同治疗模式,进一步推动FASN靶向治疗的临床转化,为改善肿瘤患者生存质量及预后开辟全新路径。