关键词:
端粒延长替代机制
端粒酶阴性肿瘤
衰老细胞
复制压力
染色质可及性
摘要:
端粒延长替代机制(alternative lengthening of telomeres,ALT)是一种高度依赖于同源重组的DNA损伤修复过程,其通过DNA修复机制介导端粒DNA的合成,因此该过程也伴随着一些独特的表型:比如复制压力累积、小分子泛素相关修饰物蛋白(small ubiquitin-related modifier protein,SUMO)依赖的ALT相关早幼粒细胞白血病(promyelocytic leukemia,PML)蛋白小体(ALT-associated PML bodies,APBs)上调以及染色质的动态重塑等。大部分的肿瘤细胞主要通过重新激活端粒酶延长端粒,而大约10%~15%的肿瘤细胞由于缺失端粒酶活性,则是通过启动ALT来维持端粒长度。与端粒酶阴性肿瘤类似,绝大多数体细胞由于端粒酶活性低或缺失导致细胞在分裂增殖过程中端粒逐渐缩短最终进入衰老状态。值得注意的是,有研究发现,在细胞衰老的进程中也伴随着复制压力积累和APBs的增加等类似“ALT激活”的现象,提示衰老细胞与端粒酶阴性肿瘤之间可能具有某些共同的调控机制。尽管这些“ALT激活”的衰老细胞中端粒长度并未有效延长,但ALT可能是衰老细胞逃逸衰老进而肿瘤化的途径之一。因此,本文针对端粒酶阴性肿瘤和衰老细胞典型特征的相关性进行较全面的综述,阐明ALT在调控细胞衰老和肿瘤发生过程中的潜在机制,为临床上端粒酶阴性肿瘤的治疗提供潜在的靶点和策略。