关键词:
含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2
肿瘤微环境
免疫治疗
摘要:
由PTPN11基因编码的含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2(Src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase 2,SHP2)是非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase,PTP)家族中的重要分子,可调控包括RAS/丝裂原活化蛋白激酶(RAS/mitogen-activated protein kinase, RAS/MAPK)、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B, PI3K/AKT)、 Janus激酶/信号转导与转录激活因子(Janus kinase/signal transducer and activator of transcription, JAK/STAT)、程序性死亡受体1/程序性死亡配体1(programmed cell death 1/programmed cell death ligand 1,PD-1/PD-L1)在内的多条核心信号通路,影响肿瘤细胞的增殖、分化、存活与凋亡,并在介导肿瘤耐药中发挥重要作用。在肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)中,SHP2扮演着关键的免疫抑制调节角色,即能够通过参与免疫检查点下游信号转导,抑制T细胞的活化和效应功能,同时调控巨噬细胞等免疫细胞的状态,促进肿瘤免疫逃逸。鉴于SHP2在驱动肿瘤生长和介导免疫抑制中的双重作用,靶向SHP2治疗已成为极具前景的抗肿瘤策略。SHP2抑制剂不仅能抑制致癌信号通路,更能有效解除SHP2对T细胞的抑制、重塑免疫微环境,从而产生协同抗肿瘤效应。同时,SHP2抑制剂与现有疗法的联合应用也展现出了克服耐药、提升疗效的巨大潜力,是当前肿瘤治疗研究的重要方向。基于此,该文总结了SHP2的生物学功能、相关信号网络、在肿瘤发生与免疫逃逸中的作用机制,分析了SHP2相关药物开发的进展以及联合治疗策略的应用前景,以期为解决肿瘤治疗问题提供新的思路和方向。