关键词:
胰腺癌
钠-葡萄糖协同转运蛋白
抑制剂
细胞增殖
摘要:
目的探讨钠-葡萄糖协同转运蛋白1/2(SGLT1/2)在胰腺癌中的异常表达及其抑制剂对肿瘤细胞增殖的影响。方法选取2021年至2024年间在北京大学第一医院行手术切除并经病理证实的49例胰腺导管腺癌和20例癌旁胰腺组织标本(男26例, 女23例, 年龄范围42~87岁), 采用免疫组织化学方法(IHC)检测胰腺癌及癌旁组织中SGLT1/2表达, 依据临床病理报告将患者分为低分化组和中高分化组;利用Kaplan-Meier Plotter在线数据库中公开的胰腺癌转录组测序数据, 依据最佳截断值将患者分为高表达组和低表达组, 采用Kaplan-Meier方法绘制总体生存曲线;定量实时聚合酶链式反应(qRT-PCR)和蛋白质免疫印迹(Western blot)分析人胰腺癌细胞系PANC-1、Capan-1、MIA PaCa-2、AsPC-1、BxPC-3、PA-TU-8988T和T3M-4及正常导管上皮细胞HPNE中SGLT1和SGLT2的表达水平差异;细胞增殖(CCK)实验评估SGLT1、SGLT2及SGLT1/2双抑制剂对Capan-1和PANC-1细胞增殖的影响, 并计算半数抑制浓度。统计学分析采用t检验或秩和检验, 多组比较采用单因素方差分析。结果胰腺癌组织的SGLT1 IHC评分高于癌旁组织[1.14(1.11~1.20)比1.10(1.08~1.14), U=322, P<0.05];SGLT2 IHC评分高于癌旁组织(1.26±0.11比1.15±0.08, t=3.77, P<0.001);低分化组SGLT2 IHC评分高于中高分化组(1.36±0.12比1.23±0.09, t=3.42, P<0.05)。Kaplan-Meier Plotter数据库分析显示SLC5A2高表达组的中位生存时间低于低表达组(13.33个月比18.30个月, HR=1.84, 95%CI:1.15~2.93, P<0.05)。多个胰腺癌细胞系中SGLT1和SGLT2的mRNA和蛋白水平均升高。对于SLC5A1, HPNE组与Capan-1、AsPC-1和PANC-1组比较, 差异有统计学意义(0.00±0.00比4.88±0.09比2.22±0.20比1.99±0.12, F=204.5, P<0.0001)。对于SLC5A2, HPNE组与Capan-1、PANC-1和MIA PaCa-2组比较, 差异亦有统计学意义(0.00±0.00比2.41±0.08比1.65±0.23比1.58±0.06, F=93.50, P<0.0001)。细胞增殖实验显示, SGLT1选择性抑制剂对细胞增殖影响不明显, 而SGLT1/2双抑制剂及SGLT2选择性抑制剂可有效抑制增殖, 索格列净、达格列净、卡格列净在Capan-1细胞中的半数抑制浓度(IC50)分别为175.2 、314.2、134.2 μmol/L, 在PANC-1细胞中分别为138.2、142.9、102.5 μmol/L。结论 SGLT1/2在胰腺癌组织及细胞中高表达, 药物抑制SGLT2可显著抑制胰腺癌细胞增殖, 为代谢干预和治疗提供实验依据。